Болезнь Краббе, одна из самых тяжёлых  редко встречающихся генетических патологий  (также известная как глобоидно-клеточная лейкодистрофия или галактозилцерамидный липидоз).

С этим заболеванием в первую очередь сталкиваются педиатры, семейные врачи и невропатологи. Дети, по внешним признакам, рождаются нормальными,  в 2-3 месяца возникает повышение мышечного тонуса (спастический тип); гипервозбудимость на звук, свет, прикосновение, плач без причины, немотивированные подъемы температуры; трудности при вскармливании.   

Чаще всего на первой стадии заболевания, симптомы заболевания принимаются за признаки  детского церебрального паралича.

Это очень сложное заболевание, которое, к тому же быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу.   

Расстройство названо в честь датского невролога Кнуда Гаралденсена Краббе (Knud Haraldsen Krabbe), который описал симптомы в 1908 году.

Лейкодистрофии  -   группа наследственно – дегенеративных заболеваний, обусловленных нарушением липидного обмена. В их основе лежит  нарушение метаболизма миелина и его последующий распад. Это лизосомные болезни накопления (гликосфинголипидозы).

Выделены шесть основных форм, которые различаются по возрасту дебюта, скорости прогрессирования и выраженности неврологических нарушений.

Распространенность.

Болезнь Краббе встречается примерно у 1 человека на 100000 новорожденных. Более часто болезнь Краббе встречается на Скандинавском полуострове – 1 к 50000, а также у живущих на израильской территории арабов – 1 к 6000.     Болезнь встречается у представителей обоих полов, чаще у мальчиков.
В 85% всех случаев  проявляется, когда ребёнок рождается от близкородственных браков.  Иногда родители могут быть носителями дефектного гена, однако у них это  не проявляется. В этом случае с вероятностью в 50% ребёнок рождается с лейкодистрофией.

В зависимости от возраста, в котором проявилось заболевание, выделяют  несколько клинических форм:                                                                 

• инфантильную или классическую (развитие болезни начинается с 3-6 месяцев),   составляет 85-90 % всех случаев. 
• позднюю инфантильную (с 6-18 месяцев);
• ювенильную;   
• взрослую.                                                                                                             

Причины.                                                                                                                     

Болезнь Краббе вызывается мутациями в гене GALC, который расположен на 14 хромосоме(14q31). Вследствие этой мутации возникает дефицит галактозилцерамидазы. Этот фермент расщепляет простейший гликолипид галактоцереброзид на галактозу и церамид. Галактоцереброзид является важным компонентом миелина, который образует защитное покрытие вокруг нервных волокон, обеспечивающих быструю передачу нервных импульсов.  При обусловленной мутацией гена GALC, недостаточности фермента в головном мозге и других органах, происходит отложение аномально большого количества нерасщепленной производной галактоцереброзида – психозина. Значительное накопление психозина токсично для клеток, формирующих миелиновую оболочку, что в свою очередь приводит к дегенерации моторных навыков, в результате  этот процесс затрагивает не только ЦНС, но и периферические нервы, быстро прогрессирующее заболевание.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.                               

Патогенез

При недостаточности фермента галактоцереброзидазы, нерасщепленные гликолипиды и их производные накапливаются в мозге, почках, селезенке, печени, лейкоцитах и клетках соединительной ткани (фибробластах).
 Для нервной системы нерасщепленные гликолипиды токсичны, поскольку вызывают гибель клеток нейроглии, что приводит к повреждению нейронов, которые являются основной структурно-функциональной единицей мозга. Место отмерших нейронов заполняется клетками нейроглии и развивается глиоз. Аксональная дегенерация затрагивает и периферические нервы.                                

Симптомы

При рождении, дети с болезнью Краббе выглядят нормальными. Первые симптомы заболевания начинают появляться в возрасте от 3 до 8 месяцев: Симптомы болезни Краббе зависят от формы заболевания. Выделяют три стадии инфальтильной  формы болезни (развивается до 6 месяца):
 I стадия – повышение мышечного тонуса (спастический тип); гипервозбудимость на звук, свет, прикосновение, плач без причины, немотивированные подъемы температуры; трудности при вскармливании.

На 6-м – 8-м месяце жизни проявляются нарушения психомоторного развития, возможны судороги.  

II стадия заболевания сопровождается: быстрой утратой приобретенных ранее навыков; внезапными хаотическими сокращениями отдельных мышц (миоклония); нарастанием мышечного тонуса до судорожной позы; снижением интеллекта; атрофией зрительных нервов; снижением или отсутствием сухожильных рефлексов; гипотрофией вплоть до крайнего истощения.   

Для III стадии характерны: 

• «сгорание», потеря контакта с окружающими, полная слепота, судороги;
• нарушается процесс глотания и произношения звуков, потеря звучности голоса;
• утрата функций головного мозга. 

Симптомы поздней инфантильной формы: рано развивающееся поражение зрительного или нерва сетчатки, которое при отсутствии недостатков органов зрения приводит к слепоте (может быть частичной или полной); постепенное снижение интеллекта; нарушения двигательных навыков.

Симптомы ювенильной и взрослой формы:   

Зрительная агнозия (неспособность узнавать и классифицировать поступающую зрительную информацию) или гемианопсия, при которой выпадает половина зрительного поля. 

Спастические парезы и параличи, которые возникают благодаря прогрессирующей мозжечковой атаксии и невропатии. Выявляются в первую очередь при нарушениях походки.

Диагностика

Часто на первой стадии заболевания, выше описанные симптомы принимаются за признаки  детского церебрального паралича. 

Диагноз основан на клинической картине,  биохимических тестах, которые заключаются в измерении уровня фермента галактоцерамидазы или в обнаружении повышенного уровня психозина. Для анализа берется кровь или клетки кожи.   

Молекулярно-генетическое обследование.

ДНК – диагностика для выявления патологического гена GALC, который расположен в 14 хромосоме (14q31).   

В спинномозговой жидкости повышенное содержание  альбуминов и снижение гамма-глобулинов. 

Диагноз поражения белого вещества в головном мозге выявляется при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ).  На начальной стадии заболевания при помощи МРТ выявляется поражение подкорковых структур, белого вещества мозжечка и пирамидальных трактов. Для поздних стадий характерна атрофия большого мозга, поражение задних отделов ствола мозга или валика, поражение белого вещества головного мозга в теменно-затылочных отделах.
ЭНМГ (электронейромиография) позволяет обнаружить пониженную скорость проведения импульса по периферическим нервам, а также их демиелинизацию.                             

Дифференциальный диагноз проводят с другими формами лейкодистрофии на основании биохимического анализа (определяется соотношения ферментов, синтез или передача которых нарушены.)

Пренатальная диагностика

Болезнь Краббе можно диагностировать пренатально - исследуется амниотическая жидкость. В исследуемых амниотических клетках определяется активность галактоцерамидазы и патологические гены(GALC).

Лечение

Эффективное лечение болезни Краббе в настоящее время находится в стадии разработки – ученые изучают возможность доставки GALC гена в клетки больного при помощи вирусов (генная терапия), однако этот метод до конца не изучен. Эффективным методом лечения является  трансплантация костного мозга, полученного из клеток пуповинной  крови или от донора и является пока единственным методом, позволяющим остановить или замедлить развитие болезни у некоторых больных.
Трансплантация должна быть осуществлена еще до появления видимых признаков заболевания. 

В случае успешной пересадки это может привести к стабилизации соотношения дефицитного белка и, как следствие этого, к увеличению не просто продолжительности, но и качества жизни.

Кроме того, проводится симптоматическое лечение, включающее прием противосудорожных препаратов и др.                                                                   

Прогноз неблагоприятный – при инфантильной форме заболевания, летальный исход наступает на протяжении 2-х лет. При поздних формах заболевания и медленном прогрессировании болезни продолжительность жизни увеличивается.

Профилактика

Болезнь Краббе относится к наследственным заболеваниям, поэтому единственной возможной профилактикой является генетический анализ при наличии болезни Краббе у близких родственников. Генетическое консультирование на стадии планирования беременности дает возможность определение риска появления на свет ребенка с подобной патологией.
Болезнь проявляется при наличии дефектного гена у обоих родителей (вероятность 1 к 4).                                                                                                              

При наличии мутации гена GALC у одного из родителей человек является просто носителем дефектного гена.
Лейкодистрофия, к которым относится болезнь Краббе – это очень сложное заболевание, которое, к тому же быстро прогрессирует. Именно поэтому необходимо уделять особенное внимание диагностике при планировании беременности и на всех ее этапах.

Любая семья, которая сталкивалась с проявлениями этой болезни, должна получить медико-генетическое консультирование в период планирования беременности.

Врач генетик ОМГК ОЦПС ХОКБ                                    Морозова Т.В.

• центр планування сім'ї